近(jin)日，合(he)肥綜合(he)性(xing)(xing)國家科學中心大健康(kang)研究院在(zai)病毒感(gan)染(ran)(ran)與神經系統(tong)自身免疫(yi)(yi)性(xing)(xing)疾(ji)病領域取得(de)重要進展。該研究通過免疫(yi)(yi)多(duo)肽譜分析和自身反(fan)應性(xing)(xing)CD4+ T細胞功能鑒定(ding)，揭示(shi)了愛潑斯(si)坦-巴爾病毒（EBV）感(gan)染(ran)(ran)與人類白細胞抗原(yuan)HLA-DR15協同(tong)作用，通過呈遞髓鞘自身抗原(yuan)多(duo)肽并(bing)激(ji)活(huo)自身反(fan)應性(xing)(xing)CD4+ T細胞，共同(tong)驅動(dong)多(duo)發(fa)性(xing)(xing)硬化(hua)癥（MS）發(fa)生(sheng)的(de)新機制。相(xiang)關(guan)研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發(fa)表在(zai)《Cell》雜志。

MS是(shi)一種以中樞神經(jing)系(xi)統慢性(xing)炎癥性(xing)脫髓鞘為特征的(de)(de)自(zi)身(shen)(shen)免疫病，其發(fa)病由遺(yi)傳(chuan)易感(gan)性(xing)與(yu)(yu)(yu)環境因(yin)素(su)共同介導。在(zai)環境因(yin)素(su)中，EBV感(gan)染(ran)是(shi)誘發(fa)MS最(zui)主要的(de)(de)環境風險因(yin)素(su)，全(quan)球(qiu)超過90%的(de)(de)成年人曾感(gan)染(ran)過該(gai)(gai)病毒，而(er)在(zai)MS患者中該(gai)(gai)比例接近100%。EBV感(gan)染(ran)后(hou)可(ke)在(zai)記(ji)憶B細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中建立終身(shen)(shen)潛伏，既往研(yan)究(jiu)表明(ming)感(gan)染(ran)導致B細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)改變(bian)可(ke)能與(yu)(yu)(yu)MS的(de)(de)誘發(fa)有關，但是(shi)其具體(ti)(ti)作用機(ji)制還(huan)不清楚。在(zai)遺(yi)傳(chuan)因(yin)素(su)中，HLA-DR15單體(ti)(ti)型是(shi)已(yi)知最(zui)強的(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)風險因(yin)子(zi)，可(ke)貢獻高達60%的(de)(de)遺(yi)傳(chuan)風險。該(gai)(gai)單體(ti)(ti)型編碼的(de)(de)兩(liang)種MHC II類分子(zi)DR2a與(yu)(yu)(yu)DR2b，主要負責向CD4+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)呈遞抗原(yuan)多肽(tai)，這(zhe)與(yu)(yu)(yu)MS作為CD4+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)介導的(de)(de)自(zi)身(shen)(shen)免疫病本質相契合。2020年的(de)(de)該(gai)(gai)研(yan)究(jiu)團隊曾揭示(shi)，EBV抗原(yuan)激活(huo)的(de)(de)記(ji)憶性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)可(ke)通過“分子(zi)模擬(ni)”交(jiao)叉(cha)識別自(zi)身(shen)(shen)抗原(yuan)，從而(er)觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這(zhe)一發(fa)現并不能解釋EBV感(gan)染(ran)導致的(de)(de)記(ji)憶B細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)改變(bian)與(yu)(yu)(yu)MS發(fa)生之間的(de)(de)關系(xi)。

本(ben)研究發(fa)現，EBV感(gan)染(ran)(ran)不僅重(zhong)(zhong)編程B細(xi)(xi)胞(bao)，也改(gai)變了(le)HLA-DR15分子所呈(cheng)遞的(de)(de)(de)多(duo)肽譜。關鍵突破在(zai)于：在(zai)EBV感(gan)染(ran)(ran)的(de)(de)(de)B細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)，研究者檢測(ce)到(dao)重(zhong)(zhong)要的(de)(de)(de)MS自身抗(kang)(kang)原(yuan)髓鞘堿性蛋白（MBP）來(lai)源(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)多(duo)肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞，而在(zai)正常(chang)B細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)則未檢出。與此對(dui)應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽性MS患者的(de)(de)(de)腦組織中(zhong)(zhong)，也發(fa)現了(le)完全相(xiang)同(tong)(tong)的(de)(de)(de)MBP多(duo)肽。功能實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽性MS患者外周記憶及腦脊(ji)液來(lai)源(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)，能對(dui)上述(shu)MBP多(duo)肽產生特異(yi)性免疫應(ying)答。更為重(zhong)(zhong)要的(de)(de)(de)是，利用(yong)這些多(duo)肽擴增得到(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)克隆，可交(jiao)叉識(shi)別MS腦組織中(zhong)(zhong)所有C端以苯丙(bing)氨酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)MBP多(duo)肽。因(yin)(yin)此，本(ben)研究揭示了(le)一條新的(de)(de)(de)MS致(zhi)病機制：EBV感(gan)染(ran)(ran)通過重(zhong)(zhong)塑B細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)免疫多(duo)肽譜，促使關鍵的(de)(de)(de)神經系統自身抗(kang)(kang)原(yuan)被(bei)HLA-DR15分子呈(cheng)遞，從(cong)而激活自身反(fan)應(ying)性CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)。這一發(fa)現為環(huan)境因(yin)(yin)素（EBV感(gan)染(ran)(ran)）與遺傳風險因(yin)(yin)素（HLA-DR15單體型）如(ru)何(he)協同(tong)(tong)作用(yong)，共(gong)同(tong)(tong)驅動MS的(de)(de)(de)發(fa)生提供了(le)新的(de)(de)(de)機制性解釋。

合肥綜合性國家科(ke)(ke)(ke)學中心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)(jiu)院前沿交叉科(ke)(ke)(ke)學與(yu)生物醫學研(yan)究(jiu)(jiu)所王(wang)劍教授為本研(yan)究(jiu)(jiu)論(lun)文通訊作者，合肥綜合性國家科(ke)(ke)(ke)學中心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)(jiu)院李(li)鳳琦(qi)研(yan)究(jiu)(jiu)員和張(zhang)宏霞博士后參與(yu)了本項(xiang)(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)。該項(xiang)(xiang)目受(shou)到合肥綜合性國家科(ke)(ke)(ke)學中心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)(jiu)院公共(gong)技術平臺的大(da)力(li)支持。（合肥國家科(ke)(ke)(ke)學中心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)(jiu)院）